ศรัณยู เป็นแกนนำพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย รุ่นที่ 2 ชุมนุมทางการขณะปราศรัยบนเวทีกับ พงษ์พัฒน์ วชิรบรรจง ที่หน้าสยามพาราก้อนเมื่อวันที่ 29 มีนาคม พ.ศ. 2549 ในคราวขับไล่ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตรได้เข้าร่วมชุมนุมในเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ พ.ศ. 2535 และเป็นหนึ่งใน 100 บุคคลที่ร่วมก่อตั้งพรรคไทยรักไทยขึ้นในปี พ.ศ. 2541 รวมถึงเป็นกรรมการบริหารพรรคในระยะแรกด้วย[46] แต่ในวิกฤตการณ์การเมืองในประเทศไทย พ.ศ. 2548-2550 ศรัณยูเป็นบุคคลหนึ่งที่เข้าร่วมในการขับไล่ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร ให้ลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี โดยเข้าร่วมชุมนุมตั้งแต่วันแรกที่มาชุมนุม คือ วันเสาร์ที่ 4 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2549 ที่ลานพระบรมรูปทรงม้า และได้ร่วมชุมนุมอยู่บ่อยครั้งและได้ขึ้นเวทีปราศรัยร่วมกับพงษ์พัฒน์ วชิรบรรจง เพื่อนนักแสดงที่หน้าสยามพาราก้อนด้วย ต่อมาเมื่อเกิดวิกฤตการณ์การเมืองในประเทศไทยขึ้นอีกครั้ง ศรัณยูเป็นบุคคลหนึ่งที่เข้าร่วมในการขับไล่ นายสมัคร สุนทรเวช และคณะรัฐมนตรีทั้งชุดลาออกจากตำแหน่ง และได้ขึ้นเวทีร้องเพลงกับ ไก่ แมลงสาบ และวงซูซูอย่างสม่ำเสมอ จนกระทั่งถูกแต่งตั้งให้เป็นแกนนำฯรุ่นที่ 2 พร้อมกับนางมาลีรัตน์ แก้วก่า ในวันที่ 23 พฤศจิกายน พ.ศ. 2551และในวันที่ 6 ตุลาคม พ.ศ. 2552 ได้รับเลือกให้เป็นรองเลขาธิการพรรคการเมืองใหม่ของทางกลุ่มพันธมิตรฯนอกจากนี้แล้วหลังจบการชุมนุมเมื่อปี พ.ศ. 2551 ของทางกลุ่มพันธมิตรฯ ศรัณยูมีความคิดที่จะสร้างภาพยนตร์ที่เกี่ยวกับการชุมนุมครั้งนี้ด้วย โดยกำหนดจะออกฉายในราวกลางปี พ.ศ. 2552 ถึงขนาดมีการคัดเลือกผู้ที่จะมาเป็นนักแสดง โดยเลือกเอาจากบุคคลทั่วไปหรือบุคคลที่เคยเข้าร่วมการชุมนุมจริง ๆ เป็นนักแสดงนำในเรื่อง แต่แล้วจนถึงปัจจุบัน (พ.ศ. 2558) ภาพยนตร์เรื่องดังกล่าวก็ยังมิได้มีการสร้างและออกฉายแต่ประการใด[47]